Leighton Marissa Meester, 9 Nisan 1986 tarihinde Fort Worth, Teksas’ta dünyaya geldi. Anne ve babası Constance ve Douglas Meester, federal bir uyuşturucu şebekesine yardım etmek suçundan cezaevindeyken doğan oyuncu, hayatının ilk üç ayını annesiyle birlikte bir rehabilitasyon evinde geçirdi. Annesinin yeniden cezaevine girmesinin ardından Florida’da büyükanne ve büyükbabasının yanına gönderildi. Ebeveynleri daha sonra boşandı. Meester, çocukluğunda yaşadığı zorlukların kendisini daha anlayışlı ve yargılamaktan uzak bir insan haline getirdiğini ifade etmiştir.

Oyunculuğa küçük yaşlarda Florida’daki yerel bir tiyatroda sahnelenen Oz Büyücüsü oyunuyla başlayan Meester, 11 yaşındayken annesiyle New York’a taşındı. Wilhelmina ajansına katılarak modellik yapmaya başladı ve Ralph Lauren kampanyaları başta olmak üzere çeşitli reklam projelerinde yer aldı. Televizyondaki ilk oyunculuk deneyimini 1999 yılında Law & Order dizisiyle yaşadı. Ardından Los Angeles’a taşınarak Tarzan, Crossing Jordan, 7th Heaven, 24, Veronica Mars, Entourage ve House gibi dizilerde rol aldı.

Meester’ın kariyerindeki en büyük çıkış, 2007 yılında yayımlanmaya başlayan Gossip Girl dizisinde canlandırdığı Blair Waldorf karakteriyle gerçekleşti. Başlangıçta Serena van der Woodsen rolü için seçmelere katılan oyuncu, yapımcıların tercihiyle Blair karakterini üstlendi ve rol için saçlarını sarıdan koyu kahverengiye boyattı. Hırslı, manipülatif ancak kırılgan kişiliğiyle dikkat çeken Blair Waldorf, Meester’ı uluslararası bir yıldıza dönüştürdü. Oyuncu, performansıyla Teen Choice Ödülleri’nde çeşitli ödüller kazandı. Dizide Ed Westwick ile yakaladığı ekran uyumu da izleyicilerin ilgisini çekti. Sinema kariyerinde Country Strong (2010), The Roommate (2011), Monte Carlo (2011), That’s My Boy (2012) ve The Judge (2014) gibi yapımlarda rol aldı. 2014 yılında James Franco ve Chris O’Dowd ile birlikte Of Mice and Men oyununda sahneye çıkarak Broadway’deki ilk deneyimini yaşadı. Televizyonda Single Parents (2018-2020) dizisinde yer aldı ve Netflix yapımı The Weekend Away (2022) filminde başrol oynadı. 2025 yılında yayımlanan suç-komedi dizisi Good Cop/Bad Cop ile de dikkat çekti.

Oyunculuğun yanı sıra şarkıcılık ve söz yazarlığıyla da ilgilenen Meester, Cobra Starship ile seslendirdiği Good Girls Go Bad şarkısıyla müzik listelerinde başarı elde etti. 2009 yılında Prince’in An Honest Mistake adlı şarkısının yorumunda da yer aldı. İlk solo albümü Heartstrings‘i 2014 yılında yayımladı. Özel hayatında, The Oranges filminin setinde tanıştığı oyuncu Adam Brody ile Şubat 2014’te evlendi. Çiftin Arlo Day adında, 2015 doğumlu bir kızı ve 2020 doğumlu bir oğlu vardır. Meester, 2011 yılında kardeşinin tedavisi için annesine gönderdiği paraların farklı amaçlarla kullanıldığı gerekçesiyle annesine dava açmasıyla da gündeme geldi.