Conan Christopher O'Brien, 18 Nisan 1963'te Brookline, Massachusetts'te doğdu. İrlanda Katolik bir ailede büyüyen O’Brien, Brookline Lisesi'nde eğitim gördü ve burada okul gazetesinin editörlüğünü yaptı. Harvard Üniversitesi'ne kabul edildikten sonra tarih ve edebiyat alanlarında öğrenim gördü ve ünlü mizah dergisi The Harvard Lampoon’un başkanlığını yaptı. Mezuniyetinin ardından Los Angeles'a taşınarak Not Necessarily the News gibi komedi programlarında yazarlık yapmaya başladı. 1988-1991 yılları arasında Saturday Night Live’da (SNL) yazar olarak çalıştı ve bu süreçte bir Emmy Ödülü’ne layık görüldü. Daha sonra 1991-1993 yılları arasında The Simpsons dizisinin yazarlığını üstlendi ve burada ikonik bölümlerden bazılarına imza attı.1993 yılında, David Letterman’ın yerine Late Night with Conan O'Brien programını sunmaya başladı. İlk yıllarında düşük reytinglerle mücadele eden program, zamanla büyük bir hayran kitlesi edindi ve O’Brien, 16 yıl boyunca bu şovu sundu. 2009’da The Tonight Show’u devraldı ancak NBC’nin aldığı kararlar nedeniyle sadece yedi ay sonra ayrılmak zorunda kaldı. Bunun ardından The Legally Prohibited from Being Funny on Television Tour adlı 32 şehirlik bir turneye çıktı ve bu süreç Conan O'Brien Can't Stop adlı belgesele konu oldu. 

2010-2021 yılları arasında TBS kanalında Conan programını sundu ve burada mizah anlayışıyla uluslararası seyahat ettiği Conan Without Borders serisini de oluşturdu. Aynı zamanda birçok dizi ve filmde konuk oyuncu olarak yer aldı; The Simpsons, Futurama, 30 Rock, The Office ve Death Stranding gibi projelerde göründü.Son yıllarda O’Brien, 2018’den itibaren popüler podcast programı Conan O'Brien Needs a Friend ile dinleyicilere ulaşmaya devam eden ünlü programcı 2024 yılında seyahat programı “Conan O'Brien Must Go” ile dünya çapında gezerek eğlenceli içerikler üretmeye devam etmiştir.

O’Brien, kariyeri boyunca birçok ödül törenini sunarak ödüller sezonunda da önemli bir figür haline geldi. 2002 ve 2006 yıllarında Emmy Ödülleri’ni, 1995 ve 2013 yıllarında ise Beyaz Saray Muhabirleri Yemeği’ni sundu. 2010 yılında Time dergisi tarafından yılın en etkili 100 insanı arasına seçildi. 2025 yılında Oscar Ödül törenini sunma görevini üstlenen O'Brien, Amerikan mizahına katkılarından dolayı prestijli Mark Twain Ödülü'ne de layık görüldü. Uzun yıllar boyunca gece şovu sunuculuğu yaptıktan sonra, televizyon ve dijital platformlarda üretkenliğini sürdüren Conan O'Brien, eğlence sektörünün farklı alanlarında seyirci karşısına çıkmaya devam ediyor.