1978'de California’da sanatçı bir aileye doğan James Franco, kendisi gibi bir aktör olan iki küçük erkek kardeşi Dave Franco ve Tom Franco ile beraber büyüyen James Franco, 1996’da Palo Alto Lisesi'nden mezun oldu ve saygın eğitim kurumlarından olan UCLA'ya devam etti. Oyunculuk kariyerine burada başlayan Franco, Robert Carnegie'den on beş ay süren yoğun bir oyunculuk eğitimi aldı ve ‘iş bulmak’ için kendisin Hollywood'a attı. Kısa bir süre sonra Freaks and Geeks (1999) adlı dizide başrolü aldı. Fakat dizi ilk sezonundan sonra yayından kaldırılınca Franco başka yapımların kapısını çaldı; Serve and Protect'te (1999) ve Ne Olursa Olsun (2000) adlı yapımlarda oynadı.

Esas çıkışını ise 2001 tarihli James Dean (2001) filminde yakaladı. Sırasıyla Örümcek Adam (2002), Deuces Wild (2002) ve Öldüren Şüphe (2002) filmlerindeki performansıyla sıyrıldıç vardı. Ardından Seth Rogen'la birlikte David Gordon Green'in Üşütük Kafalar (2008), Richard Gere ve Diane Lane'in oynadığı George C. Wolfe'un Sevgi Fırtınası (2008) ve Paul Haggis'in yönettiği, Tommy Lee Jones'un oynadığı Tanrının Vadisinde (2007) filmlerinde rol aldı. Ayrıca performansıyla En İyi Yardımcı Erkek Oyuncu dalında Independent Spirit Ödülü’ne uzandığı Gus Van Sant imzalı Milk (2008) filminde Sean Penn'le birlikte rol aldı. Şuan kariyerinde irili ufaklı yüzden fazla role imza atmış olarak görünen James Franco’un öne çıkan başlıca diğer işlerini ise şu şekilde sayabiliriz: Çılgın bir gece (2010), Gölgeler ve Yalanlar (2010), Ye dua et sev (2010), 127 saat (2010), Maymunlar Cehennemi: Başlangıç (2011), Rebel (2011), Bahar Tatili (2012), Lovelace (2013), Buraya Kadar (2013), Muhteşem ve Kudretli Oz (2013),  Üçüncü Şahıs (2013), Tanrının Oğlu (2013), Palo Alto (2013), The Mindy Project (2012), Don Quixote (2015), Diktatörle Görüşme (2014), Çöl Kraliçesi (2015), Every Thing Will Be Fine (2015), Vahşi Atlar (2015), Sosis Partisi (2016), Kurban (2016), The Night Before (2015), Memoria (2015), Bitmeyen Kavga (2016), Yaratık: Antlaşma (2017),  Blood Heist (2017), Felaket Sanatçı (2017),  Geleceğin Dünyası (2018), Bağ: Ölümcül Silah (2018), Taklitçiler (2018), The Deuce (2017-19), Zeroville (2019)