"Laura Jeanne Reese Witherspoon" adıyla, 22 Mart 1976 tarihinde New Orleans'ta dünyaya geldi. Çocukluğunun ilk dört yılını, doktor olan babasının görevi nedeniyle Almanya'da geçirdi. Aile Amerika'ya döndükten sonra Witherspoon henüz yedi yaşındayken modellik yapmaya başladı. Çocukluk döneminde birçok reklam filminde rol alan aktris, ilk sinema deneyimini 14 yaşındayken oynadığı ve iyi eleştiriler aldığı The Man in the Moon filmiyle gerçekleştirdi.

Bunu Jack the Bear ve A Far Off Place gibi filmler takip etti. Liseyi bitirdikten sonra oyunculuk kariyerini bir kenara bırakmaya karar verdi ve Stanford Üniversitesi'nde İngiliz Edebiyatı bölümüne girdi.Ancak işler planladığı gibi gitmedi. Zira güzel oyuncu 1996 yapımı Fear ve Freeway filmlerinde rol aldı ve performansıyla dikkat çekerek Hollywood serüvenine adım atmış oldu. Gişesi pek de parlak geçmeyen bu iki filmi, daha büyük yapıt ve roller izledi. 1998 ve 1999 yıllarında Pleasantville, Election ve Cruel Intentions filmlerinin başrollerinde dikkat çeken performanslar sergiledi.

1999 senesinde Cruel Intentions filminde de birlikte rol aldığı oyuncu Ryan Phillippe ile dünya evine girdi. İki çocuk sahibi olan çift 2007 yılında yollarını ayırdı.2001 yılında Legally Blonde filminde hayat verdiği Elle Woods karakteriyle gerçek anlamda çıkış yakalayıp Hollywood'un en sevilen yüzlerinden birine dönüştü.

Gişede büyük bir başarı elde eden Sweet Home Alabama'nın ardından Johnny Cash'in hayatının ele alındığı Walk the Line filmindeki rolü senenin en ses getiren performanslarından biri oldu. Güzel oyuncunun unutulmaz performansı Oscar Ödülü'ne layık görüldü.

Son yıllarda yapımcılık alanında da aktif olarak boy göstermeye başlayan Witherspoon, geçtiğimiz yılın ses getiren yapıtlarından Gone Girl'ün yapımcılığını üstlendi. Ardından başrolünde yer aldığı Wild filminin de yapımcısı olarak karşımıza çıktı.