William James Nesbitt ismiyle, 1965 yılında Kuzey İrlanda’nın Ballymena kasabasında doğdu. Ailesinin en küçük çocuğu olan Nesbitt, Coleraine’de büyüdü ve burada üniversite eğitimine başladı. Babası gibi eğitimci olmayı hedefleyerek Fransızca öğretmenliği üzerine eğitim aldı. Ancak, üniversite yıllarında Riverside Theatre’da tiyatro dersleri alarak oyunculuğa ilgi duymaya başladı. Daha 13 yaşında “Oliver!” müzikalinde sahne alan Nesbitt, erken yaşlarda sahne tecrübesi kazandı. 18 yaşında Londra’ya taşınarak Central School of Speech and Drama’da oyunculuk eğitimi aldı.

Nesbitt’in kariyeri, 1985 yılında televizyon dizilerinde küçük rollerle başladı. 1996’da BBC’de yayımlanan Ballykissangel dizisiyle dikkat çekti ve aynı yıl Cold Feet dizisinin pilot bölümünde rol aldı. Cold Feet, uluslararası alanda büyük bir başarı yakalayarak Nesbitt’e birçok ödül kazandırdı. 2000 yılında British Comedy Awards’ta En İyi Komedi Dizisi Oyuncusu ödülünü kazandı. 2002’de Bloody Sunday filminde Ivan Cooper rolüyle eleştirmenlerden tam not aldı ve dünya çapında tanındı. 2003 yılında Murphy’s Law dizisinde gizli polis Tommy Murphy rolünü canlandıran Nesbitt, bu rolle geniş bir izleyici kitlesine ulaştı. 2006 yılında Jekyll dizisinde hem Dr. Jekyll hem de Mr. Hyde’ı canlandırarak çok yönlü oyunculuk yeteneğini sergiledi. 2011 yılında, Peter Jackson’ın yönettiği The Hobbit üçlemesinde cüce Bofur rolüyle fantastik bir dünyada yer aldı. Nesbitt’in kızları Peggy ve Mary de bu üçlemede kısa roller aldı.

James Nesbitt, 8 Aralık 2013’te Londra’da düzenlenen British Independent Film Awards’ın sunuculuğunu üstlendi.  2014’te BBC’nin etkileyici dram dizisi The Missing'de başrol oynadı. Nesbitt, Tony Hughes karakterini canlandırarak Frances O’Connor ve Tchéky Karyo ile birlikte ekranlara geldi. Hikâye, Fransa’da tatildeyken kaybolan oğullarını bulmaya çalışan bir İngiliz çiftin yaşadığı acı dolu süreci ve yıllar süren soruşturmayı konu alıyordu. Nesbitt ve Karyo daha önce 2010 yapımı The Way filminde de birlikte çalışmıştı. 2021 yılında Harlan Coben’in aynı adlı romanından uyarlanan Netflix dizisi Stay Close’da başrolde oynadı. Ayrıca Bloodlands (2021), Suspect (2022), The Heist Before Christmas (2023) ve Missing You (2025) gibi farklı projelerde boy gösterdi.

2023 yılında Nesbitt, III. Charles ve Camilla’nın taç giyme törenine ithafen düzenlenen Coronation Concert’te sözlü bir performans sergileyerek sanat dünyasındaki etkinliğini sürdürdü. Son yıllarda Nesbitt, UNICEF ve Amnesty International gibi kuruluşların uluslararası elçisi olarak aktif bir şekilde çalışmaktadır. Ayrıca, 2016 yılında FIFA Ballon d’Or törenini sunarak farklı bir alanda da yer aldı. Gerek televizyon gerekse sinemada önemli projelere imza atan Nesbitt, Kuzey İrlanda’dan çıkan en başarılı aktörlerden biri olarak kariyerine devam etmektedir.