12 Mayıs 1983'te Dublin, İrlanda'da doğan Domhnall Gleeson, aktör Brendan Gleeson ve Mary Weldon'ın en büyük oğludur. Malahide, County Dublin'de büyüyen Gleeson, Dublin Teknoloji Enstitüsü'nde Medya Sanatları alanında lisans eğitimi almadan önce Malahide Community School'a devam etti. Okul prodüksiyonlarında yer aldı ve ailesinin sektördeki geçmişi nedeniyle de oyunculuğa erken yaşta ilgi gösterdi. Gleeson'ın kariyeri kısa filmler yazarak ve yöneterek başladı, ancak kısa süre sonra oyunculuğa geçiş yaptı. İlk sinema deneyimini 2004 yılında Martin McDonagh'ın "Six Shooter" adlı kısa filminde babasıyla birlikte oynadı. Erken dönem rolleri arasında Broadway yapımı "The Lieutenant of Inishmore"daki Tony Ödülü adayı performansı ve Dublin'deki Gate Tiyatrosu'nda Charles Dickens'ın Büyük Umutlar adlı eserinin uyarlamasında canlandırdığı Herbert Pocket karakteri sayılabilir. Domhnall Gleeson’ı uluslararası üne kavuşturan rolü ise "Harry Potter" film serisinde canlandırdığı Bill Weasley karakteri oldu. Gleeson, serinin son iki bölümü olarak beyazperdeye gelen, "Harry Potter and the Deathly Hallows PartI-II" filmlerinde Ron Weasley'in büyük abisi Bill Weasley'i canlandırdı. Bu rol, onu geniş bir izleyici kitlesine tanıttı ve Harry Potter evreninin hayranlarının dikkatini çekti. İlerleyen dönemlerde Gleeson, "Ex Machina" (2014),, "Brooklyn" (2015) ve "The Revenant" (2015) gibi filmlerdeki eleştirmenlerce beğenilen performanslarıyla büyük bir çıkış yakaladı ve geniş çapta takdir ve övgüler kazandı. Ex Machina’daki performansı ile Saturn Ödülleri’nde En iyi Aktör dalında aday gösterildi. 2015–2019 yılları arasında ise "Star Wars" devam filmi üçlemesinde canlandırdığı General Armitage Hux karakteriyle ana akım bir aktör olarak Hollywood’daki statüsünü sağlamlaştırdı. Gleeson, Rebel Heart , The Last Furlong ve A Dog Year gibi işlerle adım attığı beyazcam macerasını ise Catastrophe, Run ve Frank of Ireland gibi dizilerdeki roller ile sürdürdü. 2022’de FX'te ekranlara gelen Hulu yapımı "The Patient" dizisinde canlandırdığı Sam Fortner karakteri ile Altın Küre adayları arasına girdi. Gleeson yakın dönemde yine bir başka mini dizi olan "White House Plumbers" (2023)’daki John Dean karakterini canlandırdı ve aynı zamanda yapımcıları arasında olduğu Alice & Jack (2024) adlı dizide de Andrea Riseborough ile beraber başrolleri paylaştı.