Paul Benjamin Mendelsohn ismiyle, 3 Nisan 1969'da Melbourne, Victoria'da doğdu. Annesi Carole Ann, hemşireydi ve babası Frederick Arthur Oscar Mendelsohn, tanınmış bir tıp araştırmacısıydı. Babası, Melbourne'deki Howard Florey Enstitüsü'nün başkanı olarak görev yaptı. Ailesiyle birlikte uzun süre Avrupa ve ABD'de yaşayan Mendelsohn, Melbourne'e döndüğünde Mercersburg Akademisi, Heidelberg İlkokulu ve Eltham Lisesi'nde eğitim aldı. Oyunculuğa ilgisi, arkadaşlarıyla birlikte Crawford Productions firmasına yaptığı bir başvuruyla başladı.

Mendelsohn, ilk olarak 1987'de "The Year My Voice Broke" filmindeki rolüyle dikkat çekti ve Avustralya Film Enstitüsü Ödülü'nde En İyi Yardımcı Erkek Oyuncu ödülünü kazandı. 1990'larda "The Big Steal" ve "Spotswood" gibi filmlerde önemli roller aldı. 2010 yılında "Animal Kingdom" filminde Andrew "Pope" Cody karakterini canlandırarak uluslararası alanda tanındı. Bu rolüyle birçok ödül kazandı ve GQ Australia dergisi tarafından Yılın Aktörü seçildi.2012'de Christopher Nolan'ın "The Dark Knight Rises" filminde kötü karakter John Daggett'i canlandırdı. 2015-2017 yılları arasında Netflix'in "Bloodline" dizisinde rol aldı ve 2016'da Primetime Emmy Ödülü'nü kazandı. 2016'da "Rogue One" filminde Director Krennic rolüyle Star Wars evrenine adım attı. 2019'da "Captain Marvel" filminde Talos karakterini canlandırdı ve bu rolüyle Marvel Sinematik Evreni'ne dahil oldu. 2020'de HBO'nun suç mini dizisi "The Outsider"da başrolü sırtlayan Ben Mendelsohn, 2023'te Disney+ dizisi "Secret Invasion"da Talos rolünü yeniden canlandırdı. 2024'te Christian Dior karakterini canlandırdığı "The New Look" dizisinde rol almaya başladı. Mendelsohn'un kariyeri, çeşitli ve dikkat çekici rolleriyle devam etmekte olup, hem sinema hem de televizyon dünyasında önemli projelerde yer almaktadır. Filmografisinin son işleri arasında Freaky Tales (2024), Squadron 42 ve Andor adlı yapımlar sayılabilir.