Steve Buscemi 13 Aralık 1957'de Brooklyn, New York'ta Dorothy ve John Buscemi çiftinin çocuğu olarak dünyaya geldi. Babası temizlik işçisi ve Kore Savaşı gazisiydi, annesi ise hostes olarak çalışıyordu. Katolik olarak yetiştirilen Buscemi'nin İtalyan, İngiliz ve Hollanda kökenleri vardır. 1967 yılında ailesi Nassau County'deki Valley Stream'e taşındı ve burada Valley Stream Central High School'a devam ederek 1975 yılında mezun oldu. Buscemi lise yıllarında güreş ve tiyatro gruplarında aktif rol aldı. Kısa bir süre Nassau Community College'a devam ettikten sonra Manhattan'a taşındı ve oyunculuğa devam etmek için Lee Strasberg Tiyatro ve Film Enstitüsü'ne kaydoldu. Buscemi oyunculuk kariyerine Pyramid Cocktail Lounge isimli gece kulübünde performanslarıyla ve "The Way It Is" (1985) filmindeki ilk filmiyle başladı. İlk çalışmaları arasında "Parting Glances" (1986) ve "Mystery Train" (1989) filmlerinde önemli roller yer aldı. 1992'de Quentin Tarantino'nun "Rezervuar Köpekleri" filmindeki Bay Pink rolüyle daha geniş kitlelerce tanındı. Buscemi 1990'lar boyunca, aralarında "Miller's Crossing" (1990), "Barton Fink" (1991), "Fargo" (1996) ve "The Big Lebowski "nin (1998) de bulunduğu birçok Coen Kardeşler filminde rol aldı. Ayrıca "Pulp Fiction" (1994), "Con Air" (1997) ve "Armageddon" (1998) filmlerinde de rol alarak karakter oyunculuğunu pekiştirdi.

 Buscemi'nin televizyon kariyeri ise, HBO'nun "Boardwalk Empire" (2010-2014) dizisindeki Enoch "Nucky" Thompson rolüyle öne çıktı ve kendisine bir Altın Küre ve iki Screen Actors Guild Ödülü kazandırdı. Ayrıca birkaç bölümünü yönettiği "The Sopranos" (2004, 2006) ve komedi dizisi "30 Rock "ta (2007-2013) önemli roller üstlendi. Sinema filmlerinde yönetmenliğe de el atan Buscemi  "Trees Lounge" (1996), "Animal Factory" (2000) ve "Interview" (2007) gibi filmler yönetmiş ayrıca "Nurse Jackie", "30 Rock" ve "Portlandia" gibi TV dizileri için bölümler de yönetmiştir. Son yıllarda farklı janralardaki filmlerde rol almaya devam eden Buscemi  "Horace and Pete" (2016), "The Death of Stalin" (2017) filmlerinde boy gösterdi ve "Monsters University" (2013) ve "Hotel Transylvania" serisi (2012-2022) gibi animasyon filmlerinde karakterleri seslendirdi. Yakın dönemde "The King of Staten Island" (2020) ve "Hubie Halloween" (2020) gibi filmlerde rol alan Buscemi, en son Türk yönetmen Tolga Karaçelik’in yazıp yönettiği "The Shallow Tale of a Writer Who Decided to Write About a Serial Killer" isimli filmde başrolde yer almıştır.